口感是药物作用于机体的第一感觉，它直接影响了患者服药的依从性，但大多数药物都具有不良口感。药物的不良口感包括酸、苦、咸等，其中苦味最让人难以接受。盐酸左西替利嗪是众多苦味药物之一。利用电子舌技术，通过添加矫味剂中常用的甜味剂和环糊精对盐酸左西替利嗪进行掩味研究，并利用人工口尝对结果进行验证。

        材料

        仪器

        ASTREEⅡ电子舌

        药物与主要试剂

        盐酸左西替利嗪原料药、盐酸小檗碱、β-环糊精等

        方法与结果

        仪器性能检测

         电子舌检测步骤

        首先需要使用新鲜制备的0.01mol·L−1的盐酸溶液对7个传感器进行预平衡及校准，每个样品重复测定8次，并取后3次数值进行分析，且于每2个待测样品中间放入1个装有清水的小烧杯进行清洗，以防交叉污染。

        电子舌重现性检测

        制备1份质量浓度为1.25mg·mL−1的盐酸左西替利嗪溶液，利用电子舌重复测定8次，记录各传感器响应值，并计算RSD值，具体结果见表1，仪器重现性良好。

                                                                                                            表1 电子舌重现性实验结果

                                                                     

        待测中间体溶液浓度的确定

        志愿者招募及培训

        首先招募6名身体健康的成年志愿者（3名男性、3名女性）作为评分人员。具体评分标准见表3。具体培训方式为：每名志愿者口含20mL参比制剂，从舌尖到舌根充分感受溶液的苦度，15s后吐出，后用水漱口3次，间隔半小时后再口尝下一个样品。志愿者需对每个浓度的盐酸小檗碱溶液进行充分感受，使得对每个苦度的评分都有充分认知。

                                                                                                                                  表3 苦味评分标准

                                          

        待测中间体溶液浓度制备系列浓度的盐

        酸左西替利嗪溶液，质量浓度分别为0.10、0.25、0.50、0.75、1.00、1.25、1.50mg·mL−1，志愿者分别对不同浓度的溶液口尝并进行苦味评分，实验结果如图1所示，并最终选择苦度等级为Ⅳ的溶液作为待测中间体溶液。当溶液苦度等级为Ⅳ时，志愿者不仅能充分感知到可以接受的苦度，而且有利于后期观察矫味剂的改善效果。因此最终选择苦度值为4.00，质量浓度为1.25mg·mL−1的溶液作为待测中间体溶液。

                                                                 

                                                                                                                                              图1 系列浓度苦度值评分

        甜味剂种类的筛选

       用0.5%的甜菊糖苷和新橙皮苷二氢查尔酮、0.3%的阿斯巴甜和三氯蔗糖、10%的甘露醇制备添加相应浓度甜味剂的盐酸左西替利嗪溶液（质量浓度为1.25mg·mL−1）作为待测溶液，利用主成分分析法（PCA）对电子舌传感器信号进行分析，且根据样品间的相对距离越近，则样品滋味越接近这一原理，通过计算不同甜味剂到待测中间体溶液的标准化欧式距离（SED）确定甜味剂种类。

                                                                  

                                                                                                                            图2 甜味剂种类碎石图

        由图2可知，主成分1及主成分2的特征值大于1，而由图3可知主成分1的贡献率为78.0%，主成分2的贡献率为21.0%，它们的累积贡献率为99.0%，2个主成分可以很好地代表原始数据。且从图4可以看到，未矫味的盐酸左西替利嗪原液、甘露醇、甜菊糖苷、新橙皮苷二氢查尔酮、三氯蔗糖、阿斯巴甜在PC1轴上由左向右依次排列，且计算各甜味剂到待测中间体溶液的SED值较大的为阿斯巴甜和三氯蔗糖，从图4可以看到阿斯巴甜及三氯蔗糖在PC1轴上数值相近，主要差别体现在PC2轴上，表明两种甜味剂效果相似。而阿斯巴甜本身是一种氨基酸类高甜度甜味剂，氨基酸类成分本身容易引起过敏，且制备过程发现阿斯巴甜溶解度较差，容易造成溶液浑浊，因此最终选择效果相近、溶解度较好的三氯蔗糖作为甜味剂。

                                                              

                                                                                                                                                        图3 甜味剂主成分贡献率

                                                               

                                                                                                                      图4 甜味剂PCA得分图

        环糊精种类及用量筛选

        在确定三氯蔗糖为甜味剂的基础上再进一步考察不同种类及不同用量的环糊精对盐酸左西替利嗪口味改善的情况。通过测定β-环糊精及羟丙基β-环糊精在用量为盐酸左西替利嗪6、8及10倍条件用量的情况下电子舌传感器的响应值，并依旧通过PCA分析及计算SED值确定环糊精种类及用量。

                                                                 

                                                                                                                            图5 环糊精碎石图

        如图5碎石图所示，特征值大于1的为主成分1及主成分2。如图6所示，主成分1的贡献率为82.1%，主成分2的贡献率为15.5%，累积贡献率达到97.6%，可以很好地代表原始数据。如图7所示，已添加三氯蔗糖的盐酸左西替利嗪溶液位于PC1轴的最右方，β-环糊精在PC1轴上的分布由右向左依次为6、8、10倍量，且它们都位于第二象限，及PC1轴上方，PC2轴左方。羟丙基β-环糊精在PC1轴上的分布由右向左也依次为6、8、10倍量，但分布在了3个象限。所以，无论是β-环糊精还是羟丙基β-环糊精均显示添加的剂量越多，离盐酸左西替利嗪溶液越远，即差距越大。10倍量的β-环糊精及羟丙基-β-环糊精的SED值相差并不大，在PCA图上也可以看出两者在PC1轴上数值相近，主要差别体现在PC2轴上。但比较6、8倍量环糊精的SED值可以看出β-环糊精的数值均比羟丙基-β-环糊精数值更大，即同等用量情况下，β-环糊精的整体掩味效果强于羟丙基-β-环糊精。而8、10倍量的β-环糊精的SED值相差不大，且志愿者口尝发现它们口味相似，均能完全掩盖苦味，因此最终选择用量更少的8倍量的β-环糊精作为掩味剂。

                                                             

                                                                                                                 图6 环糊精主成分贡献率

                                                               

                                                                                                                  图7 环糊精PCA得分图

        口尝验证

        6名志愿者根据前期的苦度培训，对添加了三氯蔗糖、8倍量β-环糊精掩味之后的盐酸左西替利嗪溶液进行口尝评价，评分结果如表4所示。评分结果均处于等级Ⅰ，即几乎没有苦味，而从描述可以看到，志愿者均表示没有尝到苦味，甚至甜味明显。

                                                                                                            表4 志愿者口尝评分结果

                                                                  

        讨论

        本研究以西替利嗪的活性成分盐酸左西替利嗪作为研究对象，利用ASTREEⅡ电子舌对其进行掩味分析。利用具有降维作用的PCA以及计算标准化欧式距离的方法对电子舌传感器信号值进行分析，确定了甜味剂中掩味效果较好的为三氯蔗糖，环糊精中掩味效果较好的为8倍量的β-环糊精。并最终通过人工口尝表明通过添加三氯蔗糖和β-环糊精可以完全掩盖药品的苦度，最终制备得到口感良好的盐酸左西替利嗪溶液。